安全性薬理試験及び毒性試験薬効薬理511. 安全性薬理試験CHO＝Chinese hamster ovary、IC20＝Twenty percent inhibitory concentration46）社内資料：安全性薬理試験ボクロスポリンは末端アミノ酸の修飾された官能基の向きに応じた、トランス異性体及びシス異性体という2種類の幾何異性体により構成される。本項では、以下の薬剤について記載した。・ISA247：ボクロスポリンのトランス異性体を90%以上含有する薬剤・mix-ISA247：ボクロスポリンのトランス異性体を45%～50%及びシス異性体を50%～55%含有する薬剤・シス型ISA247：ボクロスポリンのシス異性体試験項目心血管系hERGチャネル 電流体温、血圧、心拍数及びECGカニクイザル 雌雄（3/群）中枢神経系一般症状及び行動並びに体温ラット（SD） 雄（10/群）呼吸系呼吸数及び一回換気量ラット（SD） 雄（8/群）腎/泌尿器系尿量、pH 、尿中電解質、比重、 タンパク質、血中尿素窒素及び クレアチニンラット（SD） 雄（10/群）動物種（系統）性別（N/群）hERGチャネル発現 CHO細胞3細胞/濃度投与量（薬剤）［投与経路］0mg/kg（0.1%DMSO）、0.1～10μmol/L（ボクロスポリン、mix-ISA247、シス型ISA247）［ In vitro、灌流］0（溶媒）、200mg/kg（ボクロスポリン、mix-ISA247、シス型ISA247）［経口（経鼻胃管）、単回］0（溶媒）、2.5、10、25mg/kg（ボクロスポリン）［経口（強制）、単回］0（溶媒）、2.5、10、25mg/kg（ボクロスポリン）［経口（強制）、単回］0（溶媒）、2.5、10、25mg/kg（ボクロスポリン）［経口（強制）、単回］試験成績IC20（ボクロスポリン、mix-ISA247、シス型ISA247、以下同順）：11、6、18μmol/LIC50：43、23、72μmol/L ボクロスポリン、mix-ISA247：体温の軽度低下、統計学的に有意な QT 間隔延長及びQTc（Bazett 式又はFridericia式による補正値）延長を引き起こした（ボクロスポリン群 vs. 溶媒群 、mix-ISA247群 vs. 溶媒群のいずれもp≦0.001、Dunnett検定）シス型ISA247：統計学的に有意なQT間隔 延長を引き起こしたが、その延長はボクロスポリン及び mix-ISA 247よりも短かった（シス型ISA247群 vs. 溶媒群 、p≦0.01、Dunnett検定）いずれの用量でも、神経薬理学的及び毒性学的徴候は認められなかった25 m g /k g 投与 群：投与 後120 分 の 時点で 統 計 学 的に有 意 な体温低下（0 . 5℃）が認められたが、投与後 360 分では消失した（25mg/kg 投与群 vs. 溶媒群 、p＜0.05、TukeyのHSD検定）いずれの用量でも、一回換気量に差は認められなかった25 m g /k g 投与 群：投与 後120 分 の 時点で 統 計学的に有意な平均 呼吸 数の減少が認められたが、投与後 360 分では消失した（25mg/kg 投与群 vs. 溶媒群 、p＜0.05、Dunnett検定）≦10mg/kg投与群：ラットへの影響は認められなかった25mg/kg投与群：尿量がわずかに減少安全性薬理試験及び毒性試験
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